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水酸化カルシウム (Ca(OH)2NPs)、チタン酸カルシウム (CaTiO3NPs)、酸化イットリウム (Y2O3NPs) のナノ粒子を集中的に使用すると、汚染された空気、水、食品を介して環境への放出と人体への曝露が個別にまたは同時に増加します。しかし、それらの遺伝毒性に関して利用できるデータは非常に限られています。したがって、この研究では、マウス肝組織における遺伝毒性および酸化ストレス誘導に対する、Ca(OH)2NP、CaTiO3NPまたは/およびY2O3NPの投与の影響を調査した。マウスに、Ca(OH)2NP、CaTiO3NP、およびY2O3NPを別々にまたは同時に一緒に、50 mg/kg体重の用量レベルで連続2週間(週3日)経口投与した。Ca(OH)2NP または CaTiO3NP を単独で経口投与した後に認められる DNA 損傷の顕著な誘発と、高濃度の Ca(OH)2NP が誘導する活性酸素種 (ROS) 生成およびわずかな CaTiO3NP が誘導する ROS 生成は、陰性対照レベルまでの Ca(OH)2NP および CaTiO3NP を含む Y2O3NP。Y2O3NP 単独の経口投与も、陰性対照レベルと比較して、ゲノム DNA の完全性および ROS 生成レベルに観察可能な変化を引き起こしませんでした。同様に、P53 遺伝子発現の有意な上昇と Kras および HSP-70 遺伝子発現の大幅な減少は、Ca(OH)2NP 単独の投与後にのみ観察されましたが、Kras および HSP-70 遺伝子発現の顕著な増加と有意ではない変化は観察されました。 p53 における遺伝子発現は、CaTiO3NP および Y2O3NP を別々に、または Ca(OH)2NP と同時に投与した後に認められました。結論: Ca(OH)2NP は、酸化ストレスの誘導と、アポトーシス遺伝子 (p53 および Kras) および防御遺伝子 (HSP-70) 発現の破壊を通じて、最も高い遺伝毒性効果を示しました。CaTiO3NPs 投与後にわずかな DNA 損傷が認められました。しかし、Y2O3NP 単独の投与は遺伝毒性がなく、Y2O3NP と Ca(OH)2NP および CaTiO3NP を同時投与すると、ゲノム DNA の完全性が回復し、Ca(OH)2NP および CaTiO3NP によって破壊されたアポトーシス p53 および防御 HSP-70 遺伝子の正常な発現が回復しました。したがって、Ca(OH)2NP および CaTiO3NP が誘発する遺伝毒性および酸化ストレスに対抗するには、Y2O3NP と Ca(OH)2NP および CaTiO3NP を同時投与することが推奨されます。 Y2O3
ナノ粒子は、医薬品化合物の薬物動態学的および薬力学特性を強化するため、また環境の質を改善するためにも使用されてきました。ナノテクノロジーの研究開発もその可能性により増加しており、資金は社会の進歩と持続可能な開発に優先されています1。たとえば、水酸化カルシウムのナノ粒子 (Ca(OH)2NP) は、遺産の保護、木製品の脱酸、文化遺産構造の保存、建築材料の保護と修理など、さまざまな用途に使用されています2。最近、Ca(OH)2NP の強力な抗菌作用と浸透作用により、食品、医薬品、廃水処理での用途が増加しています3。同様に、チタン酸カルシウム (CaTiO3NP) ナノ粒子は、誘電率が高く、強誘電性、化学的安定性、低誘電損失、低コスト、そして環境に優しいことから、生体活性を高めるための整形外科用人工股関節置換術や歯科用インプラントなど、さまざまな生物学的用途での使用が増加しています。骨結合の4．
酸化イットリウム (Y2O3NP) などのナノマテリアルも、その高い触媒活性と浸透活性により、生物学的イメージング、光力学処理、材料科学、化学合成などの多くの用途で使用されています5。食品、医薬品、その他の用途における Ca(OH)2NP、CaTiO3NP、Y2O3NP の前述の大量使用により、食品や汚染水などのさまざまな方法を通じて、人間がこれらのナノ粒子に個別に、または組み合わせて暴露するリスクが高まります。しかし、それらの遺伝毒性は十分に研究されていません。Mohamed による 2 つの最近の研究 6,7 では、Ca(OH)2NP を単回経口投与 (100 mg/kg) したマウスの肝臓、脳、肺、その他の臓器において、ミトコンドリアの ROS の過剰な生成により DNA 切断が誘発されることが明らかになりました。 DNA 損傷、アポトーシス遺伝子および炎症性サイトカインの発現の変化。CaTiO3NP の細胞毒性は、正常なヒト皮膚線維芽細胞に対して in vitro で実証されています 8 が、in vivo 研究はほとんど行われていません。
上述した Ca(OH)2NP、CaTiO3NP、Y2O3NP の大量使用の結果、免疫、消化、解毒、代謝に対する肝臓の責任に加えて、汚染された空気、水、食品を介してそれらの環境への放出と人体への曝露が別々にまたは一緒に増加します。 、ビタミンの貯蔵は、ナノ粒子やその他の化学物質が肝臓の完全性と機能に及ぼすリスクを高めます2,8,9。しかし、Ca(OH)2NP、CaTiO3NP、または/および Y2O3NP の in vivo 遺伝毒性はほとんど研究されていません。したがって、本研究は、マウス肝臓組織におけるゲノム安定性およびROS生成に対するCa(OH)2NP、CaTiO3NPまたは/およびY2O3NPの投与の影響を評価するために実施された。ゲノムの安定性はアルカリ コメット アッセイを使用して評価され、肝細胞内の ROS 生成レベルは 2,7-ジクロロフルオレセイン ジアセテート (DCFH-DA) を使用して研究されました。いくつかの遺伝子の発現を測定するために、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応 (qRTPCR) も行われました。
試験した 3 つのナノ粒子は、サイズが 100 nm 未満のナノ粉末の形態で得られました。CaTiO3NP および Y2O3NP のナノ粉末は、約 99% の微量金属を含み、製品コード番号がそれぞれ 633801 および 544892 である Sigma Aldrich Company (セントルイス、ミズーリ州、米国) から購入しました。一方、Ca(OH)2NP は、 Nanotech Company (エジプト、ギザ)。Ca(OH)2NP、CaTiO3NP、Y2O3NP のサイズ、形状、分散は、我々の以前の研究で十分に特徴付けられています 5、8、10。
急性毒性試験は、OECD Standard 420 ガイドラインに従って、試験された 3 つのナノ粒子の適切な投与量を決定するために行われました。それぞれ 5 匹のマウスからなる 4 つのグループ。陰性対照群と 3 つの試験群を作成しました。３つの試験群には、２０００ｍｇ／ｋｇのＣａ（ＯＨ）２ＮＰ、ＣａＴｉＯ３ＮＰ、またはＹ２Ｏ３ＮＰを含む懸濁液を１回経口摂取させ、陰性対照群には全く同量の脱イオン蒸留水を与えた。すべてのグループのマウスは、投与後最初の 24 時間および 14 日間まで、毒性および死亡の兆候がないか注意深く観察されました。マウスの生存率および OECD ガイドライン 42011、12 を考慮して、Ca(OH)2NP、CaTiO3NP、および Y2O3NP の試験用量は、決定された安全用量の 2/2 とみなされました。
25 匹の雄マウスをランダムに 5 匹ずつの 5 つのグループに分けました。最初のグループは陰性対照として機能し、脱イオン蒸留水を経口投与されましたが、残りの 4 つのグループには、50 mg/kg の用量レベルで Ca(OH)2NP、CaTiO3NP、または Y2O3NP の懸濁液を別々にまたは同時に 3 回経口投与されました。 2 週間にわたって毎週。次に、5 つのグループのマウスを首の脱臼によって殺し、肝臓組織を除去して保存し、将来の研究のために -80 °C で凍結しました。
13 を超える pH レベルでアルカリコメットアッセイを使用し、Tice et al.,13 が記載したプロトコールに従って、ネガティブ コントロールおよび処理グループの DNA 損傷を測定しました。落射蛍光顕微鏡 (OLYMPUS CKX 41) を使用して倍率 200 倍でスライドを撮影し、撮影した彗星核を分析し、TriTek Comet ScoreTM Freeware v1.5 を使用してスコア付けしました。
定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（qRTPCR）を行って、表114、15、16にリストされている事前に設計されたプライマー配列を使用して、研究された5つのグループの肝臓組織におけるp53、Kras、およびHSP-70遺伝子のmRNA発現レベルを測定しました。ハウスキーピング β-アクチン遺伝子の mRNA 発現レベルを使用して、研究した 3 つの遺伝子の発現を校正し、比較 Ct 法を使用して遺伝子発現の変化倍数を決定しました。
肝組織内の活性酸素種 (ROS) 生成レベルは、ROS17 に対する特異性の高い 2,7 ジクロロフルオレセイン ジアセテート (DCFH-DA) 色素を使用して研究されました。細胞懸濁液 50 μl を DCFH-DA (20 mM) 50 μl と混合し、混合物を暗所で 30 分間インキュベートした後、混合物を清潔なスライド上に置き、最後に落射蛍光顕微鏡 (OLYMPUS) で画像化しました。 CKX 41) 倍率 200 倍。
Comet アッセイおよび RTPCR の結果は平均 ± 標準偏差 (SD) として表示され、SPSS (バージョン 20) を使用して < 0.05 の有意水準で評価されました。一元配置分散分析 (ANOVA) を使用して、Ca(OH)2NP、CaTiO3NP、または / および Y2O3NP の投与が DNA 損傷誘導および p53、Kras、および HSP-70 遺伝子の発現レベルに及ぼす影響を決定しました。ダンカン検定は、対照群と 4 つの治療群の間の類似点と相違点を決定するために実行されました。
XRD分析、粒度分布および透過型電子顕微鏡（TEM）を使用した以前の研究におけるCa(OH)2NP、CaTiO3NPおよびY2O3NPの特性評価により、購入したナノ粉末の純度とともに、脱イオン蒸留水中での懸濁ナノ粒子の安定性および良好な分布が確認されました。さらに、TEM イメージングにより、Ca(OH)2NP、CaTiO3NP、Y2O3NP の球状形態が明らかになりました 5、8、10。
Ca(OH)2NP、CaTiO3NP、またはY2O3NPを2000 mg/kgの用量レベルで個別に経口摂取した後のマウスを観察すると、すべてのマウスがまだ健康であり、ナノ粒子投与の最初の48時間から最後まで毒性の兆候が見られないことが明らかになった。 14 日間の観察期間のうち。したがって、Ca(OH)2NP、CaTiO3NP、および Y2O3NP の半致死量 (LD50) は、OECD-420 ガイドラインに従って 2000 mg/kg を超えると考えられ、この研究で試験されたナノ粒子の用量は、2 1/2 に等しいと計算されました。急性毒性試験から得られたLD50は50mg/kg体重。
Comet アッセイの結果は表 2 にまとめられており、Ca(OH)2NP を 50 mg/kg 体重の用量レベルで 2 週間、週に 3 回経口投与すると（グループ II）、統計的に有意な尾の上昇が引き起こされることが示されました。長さ、尾部のＤＮＡ％、および陰性対照（グループＩ）および他の３つの処理群（グループＩＩＩ、ＩＶおよびＶ）と比較した尾部モーメント。一方、CaTiO3NP（グループIII）またはY2O3NP（グループIV）をCa(OHと別々にまたは同時に経口投与したマウスの肝臓組織)では、尾の長さと尾のモーメントは非統計的に有意に変化し、陰性対照レベルに留まりました。ただし、CaTiO3NP (グループ III) を単独で、または Ca(OH)2NP および Y2O3NP と組み合わせて経口投与した場合 (グループ V) は、ネガティブコントロール値（表 2）。無傷の DNA と損傷した DNA を含む検査およびスコア付けされた彗星核の例を図 1 に示します。
qRTPCR の結果を解釈すると、Ca(OH)2NP を 50 mg/kg 体重 (グループ II) の用量で経口投与すると、Kras および HSP-70 遺伝子の発現レベルが統計的に有意に低下し、 p53 遺伝子発現レベルを、ネガティブコントロール群 (グループ I)、および CaTiO3NP を経口投与したグループ (グループ III)、または Y2O3NP を個別にまたは Ca(OH)2NP と同時に経口投与したグループ (グループ V) の肝組織における発現レベルと比較した。 ）表３に示すとおり。逆に、ＨＳＰ−７０遺伝子の発現レベルは、ＣａＴｉＯ３ＮＰ（グループＩＩＩ）またはＹ２Ｏ３ＮＰ（グループＩＶ）を個別にまたはＣａ（ＯＨ）２ＮＰ（グループ）と同時に複数回投与した後、有意に上方制御された。 V) Ca(OH)2NP の発現レベル (グループ II) と比較し、さらにはネガティブコントロールの発現レベルよりも有意に高かった (表 3)。
同様に、Kras 遺伝子の発現レベルは、CaTiO3NP (グループ III) または Y2O3NP (グループ IV) を個別にまたは Ca(OH)2NP (グループ V) と同時に複数回経口投与した後、Ca の発現レベルと比較して顕著に上昇しました。 (OH)2NP (グループ II) ですが、Ca(OH)2NP、CaTiO3NP、および Y2O3NP (グループ V) を同時に投与されたマウスの肝臓組織における陰性対照グループの発現レベルよりも依然として有意に低かった (表 3)。一方、p53 遺伝子の発現レベルは、CaTiO3NP (グループ III) または Y2O3NP (グループ IV) を単独または Ca(OH)2NP (グループ V) と同時に複数回経口投与した後、Ca( ＯＨ）２ＮＰ（グループＩＩ）群は、陰性対照発現レベルにさえ達した（表３）。
図 2 に示すように、Ca(OH)2NP を 50 mg/kg の用量レベルで 2 週間複数回経口投与すると (グループ II)、陰性対照群の肝細胞内での生成と比較して、肝 ROS 生成が最も高くなりました。 (グループ I)、CaTiO3NP を与えたグループ (グループ III)、Y2O3NP を与えたグループ (グループ IV) を別々に、または同時に一緒に与えたグループ (グループ V)。反対に、陰性対照 ROS と比較して、Y2O3NP 単独 (グループ IV) または Ca(OH)2NP および CaTiO3NP と組み合わせて経口投与されたマウス (グループ V) の肝細胞内で生成された ROS レベルには観察できない変化が認められました。レベル（図2）。一方、陰性対照の ROS 生成レベルと比較して、CaTiO3NP (グループ V) の複数回投与後に ROS レベルのわずかな上昇が認められました (図 2)。
(a) 陰性対照群および (b) Ca(OH)2NP、または (c) CaTiO3NP、または (d) Y2O3NP を別々に、または (e) 同時に一緒に与えた群の肝細胞内の ROS 生成レベル。
近年、ナノテクノロジーが急速に発展し、多くの分野で多くのナノ粒子が使用されており、これにより人体への曝露とリスクが増大しています。たとえば、Ca(OH)2NP、CaTiO3NP、およびY2O3NPは、その独特の特性により最近大きな注目を集めており、多くの産業、食品および医療で使用されており、汚染された食品や水を通じて人間の曝露が増加します。しかし、Ca(OH)2NP、CaTiO3NP、または/およびY2O3NPがゲノムDNAの完全性および酸化ストレス誘導に及ぼす影響は十分に研究されていません。したがって、この研究は、マウス肝臓組織におけるゲノム DNA の完全性および ROS 生成レベルに対する Ca(OH)2NP、CaTiO3NP または / および Y2O3NP の投与の影響を推定するために行われました。
アルカリ コメット アッセイは、個々の細胞の一本鎖および二本鎖 DNA 切断を高感度で検出します13。したがって、Ca(OH)2NPs投与後のコメットパラメータ(尾長、尾部のDNA%、および尾長)の顕著な高い上昇を我々が検出したことにより、Ca(OH)2NPsを与えられたマウスの肝組織におけるDNA切断の誘導が確認された。これらの発見は、報告されているマウスの肝臓、腎臓、脳、肺、心臓、脾臓組織における Ca(OH)2NP の単回経口投与による DNA 切断の誘導を裏付けました 5,7。
一方、CaTiO3NP または Y2O3NP を個別にまたは Ca(OH)2NP と同時に投与することは、陰性対照値と比較してコメットアッセイによって測定された DNA 損傷パラメーターに顕著な変化が観察されないことから明らかなように、安全で非遺伝毒性でした。 。CaTiO3NP および Y2O3NP の遺伝毒性に関して利用できるデータは非常に限られていますが、Mohamed らの最近の in vitro 研究 8 では、同様に CaTiO3NP が安全で、正常なヒト皮膚線維芽細胞 (HSF) 細胞に対して非遺伝毒性であることが実証されました。
ROS の生成は通常、細胞内で発生し、多くの生理学的プロセスのメッセンジャーとして機能します。しかし、ROS は DNA 切断の誘導などのさまざまな刺激によって過剰生成され、そのため高度な DNA 切断は ROS の過剰生成を引き起こします 5、7、17。したがって、蛍光の高発光によって明らかになった肝細胞内でのCa(OH)2NPs投与後のこの研究におけるROSの明らかな余分な産生は、前述のDNA切断の誘導に起因すると考えられる。それどころか、CaTiO3NPまたはY2O3NPを単独で、またはCa(OH)2NPと組み合わせて経口投与されたマウスの肝細胞内で生成されるROSレベルには、放出される蛍光の強度の観察できない変化を通じて顕著ではない変化が確認された。前述のゲノム DNA の完全性の保存は以前の研究と一致しています 8。
ROS 生成の増加と DNA 切断もアポトーシスを誘発します 18。DNA 切断、特に二本鎖 DNA 切断は重篤かつ致命的な DNA 損傷です。1 つの二本鎖 DNA 切断はゲノムの完全性を乱したり細胞を死滅させるのに十分であり 19、これらの DNA 切断はアポトーシスを媒介する腫瘍抑制因子 p53 遺伝子を活性化するからです 20,21。p53 腫瘍抑制遺伝子は、DNA 切断、酸化ストレスなどのさまざまな刺激によって活性化され、アポトーシスを引き起こす p53 タンパク質を生成する癌遺伝子を活性化します 22,23。さらに、p53 タンパク質は RAS ファミリーのメンバーである Kras 癌遺伝子の下流制御因子であり、p53 遺伝子の過剰発現と抗アポトーシス Kras 遺伝子の発現の下流にある p53 タンパク質の蓄積によりアポトーシスを誘導します 24,25。したがって、ROS 生成および DNA 切断によって誘導される上記の Ca(OH)2NP は、Ca(OH)2NP の投与後に認められるアポトーシス p53 遺伝子の顕著な上方制御および抗アポトーシス Kras 遺伝子の下方制御を通じて肝細胞のアポトーシスを引き起こします。
対照的に、CaTiO3NP または Y2O3NP を単独で、または Ca(OH)2NP と組み合わせて経口投与すると、p53 遺伝子の発現レベルに有意ではない変化が生じ、肝細胞の修復と肝細胞の修復を促進する Kras 遺伝子の発現レベルが大幅に上昇しました。 Kras 遺伝子の過剰発現により、アポトーシスを下方制御して細胞の生存を維持する細胞内 RAS タンパク質が上昇するため、アポトーシスが阻害されます 23,26。
HSP は細胞保護タンパク質として機能する細胞内で構成的に生成されるため、細胞が酸化ストレス、熱ショック、さまざまな化学物質の蓄積などのさまざまなストレスにさらされると、HSP 遺伝子の発現が劇的に増加します27。対照的に、Ca(OH)2NPs 投与後は、HSP-70 遺伝子の発現レベルの顕著な低下が観察されました。この減少は、Ca(OH)2NP によって誘導される過剰な ROS 生成によって説明される可能性があります。これは、大量に生成された ROS が細胞の脂質、タンパク質、炭水化物、DNA を攻撃して損傷し、それらの機能を変化させ、酸化剤と抗酸化剤の平衡を破壊して酸化ストレスを誘導するためです 27,28。
以前の結果と同様に、CaTiO3NP または Y2O3NP を個別にまたは Ca(OH)2NP と同時に複数回投与すると、HSP-70 遺伝子の過剰発現により HSP が高度に上昇するため、肝細胞を保護し、細胞の生存率を維持する HSP-70 遺伝子の発現レベルが大幅に増加します。内因性および外因性のアポトーシス経路の両方を阻害する 70 は、細胞の生存を提供し、細胞の修復を可能にします 29、30、31。さらに、最近報告された Y2O3NP の抗酸化活性とフリーラジカル消去活性は、CaTiO3NP または Ca(OH)2NP を含む Y2O3NP を与えられたマウスで観察された肝細胞の抗酸化状態の強化と Ca(OH)2NP 誘発 DNA 損傷の減少を説明できる可能性があります 6,32。
上記の発見に基づくと、Ca(OH)2NP は遺伝毒性が高く、過剰な ROS 生成とアポトーシス誘導を通じてゲノム DNA 損傷を引き起こします。しかし、CaTiO3NP および Y2O3NP を Ca(OH)2NP とともに投与すると、抗酸化状態が促進され、Ca(OH)2NP が誘発する DNA 損傷が減少しました。さらに、CaTiO3NP の経口投与はわずかな DNA 損傷を引き起こしましたが、Y2O3NP は安全で遺伝毒性がありませんでした。したがって、Ca(OH)2NP が誘発する遺伝毒性と、Ca(OH)2NP が誘発するヒトの健康への悪影響を軽減するために CaTiO3NP と Y2O3NP を使用する可能性を研究するために、より多くの研究が推奨されます。
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モハメド殿下、ファルーク、AH、エルバシオウニ、SH 他マウスにおける水酸化カルシウム、チタン酸カルシウムまたは/または酸化イットリウムのナノ粒子による遺伝毒性および酸化ストレス誘発。Sci Rep 13、19633 (2023)。https://doi.org/10.1038/s41598-023-46522-0
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